Publicado: 9 de Agosto de 2013

Los medicamentos de última generación diseñados para combatir la enfermedad de Alzheimer parece ser muy prometedores. Así se subraya en un artículo que se publica en Nature Communications en que se han dado nueva información sobre los mecanismos de dos nuevas clases de compuestos que se están probando en ensayos clínicos en humanos. Los resultados de un equipo de la Ecole Polytechnique Fédérale de Lausanne (Suiza) explican cómo estas dos nuevas «balas» se dirigen a los péptidos que causan la enfermedad con precisión milimétrica y con efectos secundarios mínimos.


La enfermedad de Alzheimer se caracteriza por la agregación de pequeñas moléculas biológicas, conocidas como péptidos amiloides. Todos  producimos estas moléculas, que desempeñan un papel antioxidante esencial. Pero en las personas con alzhéimer, estos péptidos se agregan al cerebro y forman placas tóxicas -placas de amiloide- que destruyen las neuronas circundantes.


El proceso, explican los investigadores, se inicia con la proteína APP, que se encuentra al otro lado de la membrana de la neurona. Esta proteína se divide en varias piezas por una enzima y el corte inicial genera una proteína intracelular más pequeña que juega un papel útil en la neurona. Otro corte libera el resto de la APP -el péptido amiloide- fuera de la célula. Y por razones aún no bien comprendidas, la proteína APP se puede cortar por distintos lugares, produciendo así péptidos amiloides de diferente longitud, aunque únicamente las formas más largas tienen la capacidad de agregación en placas, y se sabe que en las personas con enfermedad de Alzheimer se produce un número anormalmente elevado de ellas.


La diana favorita
La próxima generación de fármacos se dirige a una enzima que corta a la APP, la gamma secretasa. Hasta ahora, señalan los investigadores suizos, se ha fracasado en conocer los mecanismos, pero con este trabajo han sido capaces de arrojar algo más de luz al determinar cómo los nuevos fármacos afectan a la secretasa gamma y a su actividad de corte.


En la mayoría de las formas de alzhéimer se forman grandes cantidades del péptido amiloide largo 42 -llamado así porque contiene 42 aminoácidos-. Las nuevas moléculas, explica, cambian la ubicación de la gamma secretasa encargada de cortar la proteína APP, y así produce un péptido amiloide 38 en lugar de 42, que es más corto y no se agrega en placas neurotóxicos en el cerebro.


En comparación con los resultados previos, éste es un avance importante. En 2010, los ensayos clínicos de fase III tuvieron que ser suspendidos porque el compuesto que se estaba probando inhibía la función de la gamma-secretasa en todos los ámbitos, lo que significa que la enzima también se desactivaba en los procesos básicos de diferenciación celular, lo que generaba efectos secundarios como hemorragias gastrointestinales y cáncer de piel.


«Desde hace más de una década estamos trabajando con la gamma secretasa», explica Patrick. «Ahora, nuestro trabajo sugiere que la próxima generación de fármacos, al modular la actividad de la enzima en vez de inhibirla, podría tener pocos efectos secundarios».

Formas hereditarias

Los científicos también han identificado las posibles causas que subyacen en algunas formas hereditarias de la enfermedad de Alzheimer, que pueden aparecer incluso a los treinta años de edad. Así, han visto que en las personas con alzhéimer de inicio temprano, las mutaciones en el gen de la proteína APP modifican la manera por la que la APP es cortada por la enzima gamma-secretasa. Esto causa la sobreproducción del péptido amiloide 42, y por tanto de agregados en las placas amiloides